Tres guardianes del sistema inmune ganaron el Nobel de Medicina 2025

EDWIN CAICEDO UCROS - REDACCIÓN SALUD
Cada día, el sistema inmunitario humano enfrenta miles de amenazas invisibles. Virus, bacterias, hongos y parásitos intentan invadir el cuerpo, y el ejército de células inmunes debe reconocerlos y eliminarlos. Pero este sistema, tan poderoso como complejo, corre un riesgo constante: si se descontrola, puede dirigir sus armas contra el propio organismo. Cuando eso sucede, surgen las enfermedades autoinmunes, en las que el cuerpo se ataca a sí mismo como si fuera un enemigo. Durante décadas, la ciencia sostuvo que el equilibrio inmunológico se mantenía principalmente por un mecanismo conocido como tolerancia central, que ocurre en el timo, un órgano del sistema linfático donde las células inmunitarias aprenden a distinguir entre lo propio y lo ajeno. En ese proceso, las células potencialmente dañinas -capaces de atacar tejidos sanos- eran eliminadas antes de circular por el cuerpo. Sin embargo, este modelo no explicaba del todo por qué seguían apareciendo células autorreactivas en el sistema periférico, es decir, fuera del timo y la médula ósea. Había una pieza faltante en el rompecabezas: un mecanismo adicional que mantuviera a raya a esas células rebeldes que escapaban del control central. Esa pregunta abrió el camino a una de las revoluciones más importantes en la historia reciente de la inmunología. En 1995, Shimon Sakaguchi, investigador de la Universidad de Osaka, desafió la teoría dominante y demostró que el sistema inmunitario era más sofisticado de lo que se creía. Identificó una población hasta entonces desconocida de linfocitos, a los que llamó células T regulatorias (o Treg), que actuaban como verdaderos guardianes del sistema. Su función era evitar que las células inmunitarias efectoras -las que combaten infecciones- atacaran por error los tejidos propios. Con este hallazgo, Sakaguchi introdujo el concepto de tolerancia inmunológica periférica, es decir, los mecanismos que mantienen el equilibrio inmunitario fuera de los órganos centrales. Su trabajo mostró que, además de eliminar las células peligrosas en el timo, el organismo cuenta con un segundo nivel de control en los tejidos y en la sangre, donde las Treg suprimen respuestas autoinmunes y preservan la homeostasis del sistema. En palabras del investigador argentino Gabriel Rabinovich, del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (Conicet) de Argentina, "Sakaguchi descubrió que hay células a nivel de los tejidos que suprimen la acción de células inmunes efectoras, previniendo o mitigando la aparición de enfermedades autoinmunes y logrando la homeostasis o equilibrio inmunológico". Este descubrimiento cambió por completo la forma como los inmunólogos entendían la regulación del sistema inmune. Seis años después del hallazgo de Sakaguchi, la historia dio otro giro fundamental. En 2001, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, investigadores estadounidenses, estudiaban una cepa de ratones que mostraba una alta predisposición a desarrollar enfermedades autoinmunes graves. Su investigación reveló que la causa era una mutación en un gen desconocido hasta entonces, al que bautizaron Foxp3. Los científicos comprobaron que el mismo gen, en su versión humana, estaba asociado con una enfermedad rara llamada síndrome IPEX (poliendocrinopatía autoinmune ligada al cromosoma X), caracterizada por una respuesta inmunitaria descontrolada que ataca múltiples órganos. Brunkow y Ramsdell demostraron que las mutaciones en Foxp3 impedían el desarrollo normal de las células T regulatorias, dejando al sistema inmunitario sin su freno natural. Poco después, en 2003, Sakaguchi volvió a conectar los puntos. Su equipo demostró que el gen Foxp3 era precisamente el que controlaba el desarrollo y la función de las células T regulatorias que él había identificado años atrás. Con esta evidencia, se completó el mapa molecular y celular de la tolerancia inmunológica periférica. La inmunóloga Virginia Rivero, del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (Cibici del Conicet), lo resume así: "La demostración de que las mutaciones en FOXP3 originan el síndrome IPEX confirmó de manera contundente su papel crítico en el equilibrio inmunológico. Fue un hito que permitió comprender que las células T reguladoras son esenciales para controlar los linfocitos autorreactivos y mantener la tolerancia inmunológica". El trabajo de Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell no solo resolvió un misterio biológico, sino que inauguró un campo de investigación entero. A partir de sus descubrimientos se consolidó el estudio de la tolerancia periférica, un área que explora cómo el sistema inmunitario equilibra sus mecanismos de ataque y defensa en todo el organismo. El comité Nobel lo expresó así en su comunicado oficial: los tres científicos "descubrieron cómo se mantiene bajo control el sistema inmunitario, al identificar las células responsables de evitar que las células inmunitarias ataquen los propios tejidos y dañen al organismo". Este equilibrio es vital: sin él, todos estaríamos expuestos a desarrollar enfermedades autoinmunes graves. La importancia clínica de estas investigaciones es enorme. Gracias a la comprensión del papel de las Treg y del gen Foxp3, se han abierto nuevas vías para modular el sistema inmunitario en distintas enfermedades. En las patologías autoinmunes -como la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple o el lupus-, el objetivo es reforzar o expandir las células T regulatorias para restablecer la tolerancia perdida. En cambio, en el cáncer, en el que estas células pueden inhibir la respuesta inmunitaria contra los tumores, se busca bloquearlas o eliminarlas para potenciar la acción terapéutica. Como explica Rabinovich, "las células T reguladoras, además de suprimir linfocitos que pueden causar enfermedades autoinmunes, permiten que se produzcan con mayor éxito trasplantes de órganos. En cáncer, en cambio, estas células pueden ser perjudiciales, por lo que se desarrollan terapias que buscan eliminarlas". El descubrimiento del gen Foxp3 y su papel en la función reguladora abrió una puerta directa hacia la medicina traslacional. Hoy, varios grupos de investigación trabajan en terapias que manipulan las células T regulatorias para tratar enfermedades humanas. En el campo de los trasplantes, por ejemplo, se están desarrollando técnicas para expandir Treg del propio paciente y reintroducirlas en el organismo, reduciendo así el riesgo de rechazo sin necesidad de inmunosupresores agresivos. En paralelo, se exploran estrategias para inhibir las Treg en cáncer, dado que muchos tumores las utilizan para crear un microambiente que evita su eliminación por el sistema inmune. El comité Nobel destacó que varios tratamientos derivados de estos hallazgos "están hoy en fase de ensayos clínicos", un reflejo del impacto tangible de las investigaciones de los galardonados.